Trong lịch sử các kỳ thi tuyển sinh vào lớp 10 của Trường trung học phổ thông Huỳnh Thúc Kháng từ trước đến nay, điểm chuẩn vào trường luôn cao nhất trong tất cả các trường trung học phổ thông của tỉnh Nghệ An (ngoại trừ các trường chuyên tổ chức thi riêng). Những học sinh không đủ điểm đậu vào Trường trung học phổ thông Huỳnh Thúc Kháng còn có nhiều cơ hội để vào các trường trung học phổ thông công lập và dân lập khác. Dù vậy, số lượng học sinh đăng ký dự thi hàng năm vẫn luôn dẫn đầu và có tỉ lệ chọi cao nhất các trường trong tỉnh, thu hút các học sinh có học lực giỏi và khá trên toàn địa bàn thành phố Vinh và các huyện thị trong tỉnh.

Hàng năm, nhà trường tuyển sinh 14 lớp công lập với chỉ tiêu 500 - 600 học sinh. Căn cứ vào định hướng nghề nghiệp và nguyện vọng của học sinh, nhà trường sắp xếp học sinh trúng tuyển vào các lớp ban cơ bản theo định hướng khối: Ban cơ bản định hướng khối A (Toán, Lí, Hóa), Ban cơ bản định hướng khối B (Toán, Hóa, Sinh), Ban cơ bản định hướng khối A1 (Toán, Lí, Anh), Ban cơ bản định hướng khối D (Toán, Văn, Anh)...Trong các lớp theo định hướng của các khối có các lớp chất lượng cao được xếp dựa theo kết quả thi tuyển sinh vào lớp 10, kết quả thi các trường chuyên và kết quả học sinh giỏi lớp 9. Những học sinh giỏi tỉnh các môn ở lớp 9 được ưu tiên xếp vào các lớp này. Học sinh đã thi đậu vào trường Trung học phổ thông chuyên Phan Bội Châu hoặc điểm cao Hệ A trường Trung học phổ thông Chuyên ĐH Vinh nếu có nguyện vọng về học tại trường Trung học phổ thông Huỳnh Thúc Kháng cũng được xét xếp vào các lớp chất lượng cao. Từ năm học 2011 - 2012, nhà trường xét tuyển 2 lớp 10 có chương trình học ngoại khoá Toán, Lý, Hóa bằng tiếng Anh dành cho những học sinh điểm thi cao và có nguyện vọng đi du học sau này. Các lớp này sẽ có nhiều ưu tiên trong quá trình học tập tại trường. Đặc biệt từ năm học 2020, Sở Giáo dục & Đào tạo tỉnh Nghệ An cho phép trường THPT chuyên Phan Bội Châu được tuyển thêm 1 lớp chuyên Anh dành cho học sinh có IELTS từ 5.5 trở lên, trường THPT Huỳnh Thúc Kháng được tuyển thêm 1 lớp chuyên Anh dành cho học sinh có IELTS từ 4,5 trở lên.

Việc tuyển sinh vào trường Trung học phổ thông Huỳnh Thúc Kháng được tiến hành song song sát với việc tuyển sinh vào trường Trung học phổ thông chuyên Phan Bội Châu và trường Trung học phổ thông Chuyên ĐH Vinh, nhằm giúp học sinh ổn định sớm môi trường học tập, đồng thời giúp cho những học sinh chưa đạt điểm vào trường có cơ hội học theo nguyện vọng 2 ở các trường Trung học phổ thông công lập khác.